追求长生存是多发性骨髓瘤治疗的恒久主题 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，目前仍无确切治愈手段，首要治疗目标仍是延长生存。国外超过半数（58%）MM患者生存期在5年以上，近三分之一的患者生存期可超过10年，这应归因于骨髓瘤诊疗管理的进步和新药的临床应用，也充分证明了骨髓瘤患者实现长生存的可能性1。那么，实现长生存，有哪些关键点需要把握呢？本期内容将围绕其中患者最关心的问题给予解答。敬请阅读以下内容。
为何新药的应用在提升MM长生存上很重要？
解读：这得从骨髓瘤复杂的发病机制说起，从肿瘤外部来讲，复杂的微环境可造成肿瘤免疫逃逸，限制免疫治疗的疗效；从肿瘤内部来讲，肿瘤基因组不稳定，异质性大，极易发生克隆演变从而导致耐药和复发2。因此，新药的开发和不同机制药物的协同作用对于提升骨髓瘤患者生存意义重大。
复发会影响生存，治疗的关键在哪里呢？
解读：随着复发次数增加，骨髓瘤疾病稳定控制的时间越来越短，治疗反应和生存预后逐渐降低。因此，首次复发后的方案选择尤为关键。对于复发后再诱导治疗，建议根据患者既往耐药情况选择方案，更换新机制药物，尽可能选用含蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等在内的3~4药联合化疗。《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南》指出，以新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米为基础的方案在不同耐药的首次复发推荐治疗方案中地位突出，包括硼替佐米耐药、来那度胺耐药、硼替佐米+来那度胺双重耐药和硼替佐米+来那度胺+达雷妥尤单抗三重耐药患者，尤其在一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米方案治疗效果不佳患者中，卡非佐米以其更强的抗肿瘤活性显示出优势3-5。
听说高危的患者生存期更短，如何实现长生存呢？
解读：高危患者对化疗相对不敏感、预后更差，是目前骨髓瘤诊疗领域的重点和难点。指南指出，含新药的三药或四药方案，可在一定程度上克服高危异常带来的不良影响5。此外，有研究显示，治疗效果达到微小残留病（MRD）阴性是目前克服高危影响的最好方式，微小残留病阴性的中高危患者无进展生存期相似6。因此，早期识别高危因素，进行多药联合治疗以求深度缓解是延长高危患者生存的思路所在。目前，以卡非佐米为基础的联合方案在高危患者治疗中展现出较大潜力。高危复发患者使用卡非佐米-来那度胺-地塞米松联合方案(KRd)治疗的总体缓解率(ORR)为79.2%，达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上患者比例为60.3%，中位无进展生存期（PFS）可达23.1个月7。
是不是需要一直用药，才能实现长生存？
解读：通过持续治疗，骨髓瘤是可能达到“功能性治愈“的。持续治疗包含对不移植患者的连续治疗和移植患者的维持治疗，其意义在于1,6:
1）控制疾病症状，加深疗效；
2）持续减少肿瘤负荷，抑制克隆演变，抑制耐药性产生；
3）尽可能长久维持微小残留病阴性。
相反，停止治疗可导致因体内残留癌细胞未被发现和清除而再次复发，或复发提前，错过最佳治疗时机进而影响生存。合理的持续治疗方案需满足长期耐受、无累积或慢性毒性、对生活质量无不利影响、不影响复发时后续治疗和用药方便的条件。从现有药物来看，骨髓瘤治疗的“基石”——免疫抑制剂来那度胺，其口服用药方式不仅能极大地方便患者长期用药，更是国内外权威指南推荐的标准维持方案5,8。治疗中位无进展生存期可达64个月，标危和高危患者、微小残留病阴性和阳性患者均可显著获益。至于治疗持续多久，目前的研究支持达微小残留病阴性患者维持治疗至少3年，微小残留病阳性患者持续维持治疗争取达到阴性9。
治疗的不良反应会影响生存吗？
解读：不良反应可能掣肘疗效发挥，降低不良反应有利于最大程度发挥疗效，提高患者生活质量和生存。对于骨髓瘤治疗来讲，周围神经病变（PN）是一类比较显著的治疗不良反应，严重可导致剂量调整或停药，影响治疗进程10,11。应对高危人群予以特别关注。指南建议，如一线治疗出现硼替佐米相关的1级伴疼痛或2级以上周围神经炎，不再推荐继续应用含硼替佐米方案3。建议选择不易引发周围神经病变的药物，如新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米。研究显示，相比硼替佐米，卡非佐米≥2级周围神经病变风险降低80%12。
现在有什么经济有效的骨髓瘤新药可以选择吗？
解读：回望过去，我国骨髓瘤患者可及的新药相对较少，疗效有限，生存期相对短，还有很多患者因经济因素而放弃更佳治疗选择。同时，对于易耐药复发的患者来说，新药无疑是延长生存最大的希望所在。2023年初医保目录新纳入的卡非佐米，对于临床及患者均是重大利好消息13，进一步完善了骨髓瘤的治疗方案和选择，让指南推荐用药不再是一句空话，患者不再需要因为经济因素而放弃最佳的治疗选择，并可通过规范用药，提高治疗获益，点燃长生存的希望。
参考文献
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